Mutacje w genie dla kardiopatycznego białka wiążącego miozynę C i rodzinnej kardiomiopatii przerostowej o późnym początku

Kardiomiopatia przerostowa, zaburzenie występujące u około na 500 osób, powoduje szerokie spektrum patologicznych objawów i objawów klinicznych.1,2 Wczesne obserwacje2,3 podkreślały cechy morfologiczne tej choroby (np. Zaznaczony przerost przegrody i niedrożność podorty) i jego niekorzystna historia naturalna (np. objawy progresywne, poważne arytmie, niewydolność serca i nagła śmierć). Obecnie uznaje się, że anatomiczna i kliniczna ekspresja choroby obejmuje szerszy zakres fenotypów, w tym łagodny lub ogniskowy przerost, ograniczone objawy i dobre rokowanie. Badania genetyczne molekularnej rodzinnej kardiomiopatii przerostowej wykazały, że ten autosomalny dominujący stan jest powodowany przez mutacje w genach kodujących białka sarcomere.4-7 W składach grubych włókien (np. Sercowych .) zidentyfikowano ponad 100 różnych mutacji chorobotwórczych. miozyny łańcuchów ciężkich i komorowych zasadniczych i regulacyjnych łańcuchów lekkich miozyny), składników cienkich włókien (troponina sercowa T, troponina I i .-tropomiozyna) oraz białka wiążącego miozynę sercową C. Analizy klinicznych konsekwencji tych odrębnych genów wady koncentrują się głównie na szczególnie ciężkich przejawach choroby: wczesny początek znacznego przerostu (związanego z defektami genu ciężkiego łańcucha sercowego .-miozyny) i słabe przeżycie (związane z pewnymi mutacjami, określanymi jako złośliwe w genie dla sercowy łańcuch ciężki .-miozyny i większość mutacji w genie dla troponiny sercowej T 8-11).
Analiza genetycznych powiązań wskazuje, że 15 procent przypadków kardiomiopatii przerostowej wynika z mutacji na chromosomie 11p11.2, gdzie kodowany jest genu białka wiążącego miozynę C.6,7,12 Poprzez wiązanie z ciężkim łańcuchem miozyny i białkiem cytoszkieletu titina, białko C wiążące miozynę C przyczynia się do integralności strukturalnej sarcomere13-16; może również regulować kurczliwość serca w odpowiedzi na stymulację adrenergiczną
1274 reszt aminokwasowych w ludzkim białku C wiążącym miozynę człowieka jest kodowanych przez 24 000 par zasad, zorganizowanych w co najmniej 37 egzonów.18 Ta struktura utrudnia kompleksowe badania przesiewowe pod kątem mutacji wywołujących chorobę; w związku z tym konsekwencje kliniczne takich defektów są w dużej mierze nieznane. Niedawna definicja struktury genu przez nas (dane niepublikowane) i inne19 pozwoliła na zastosowanie automatycznego sekwencjonowania DNA jako bezpośredniego podejścia do identyfikacji mutacji powodujących kardiomiopatię przerostową. W tym artykule podajemy 12 nowych mutacji w genie kodującym białko C wiążące miozynę, które spowodowało kardiomiopatię przerostową w 16 rodzinach.
Badania te wskazują, że pacjenci z kardiologicznymi mutacjami genu białka C wiążącymi miozynę mają unikalny i korzystny profil kliniczny, charakteryzujący się kardiomiopatią przerostową o późnym początku i dobrym rokowaniem. Sugerujemy, że rozwój przerostu mięśnia sercowego u osób w średnim i starszym wieku może wskazywać na obecność odziedziczonego defektu genu odpowiedzialnego za białko C wiążące miozynę.
Metody
Ocena kliniczna
Uzyskano świadomą zgodę wszystkich uczestników zgodnie z wymaganiami ludzkich komitetów badawczych uczestniczących ośrodków (Brigham i Women s Hospital w Bostonie, Baylor College of Medicine, Houston, Toronto General Hospital, Toronto, University of Manitoba, Winnipeg;
[więcej w: bikalutamid, bifidobacterium, celiprolol ]
[hasła pokrewne: zespół mielodysplastyczny, zespół pradera williego, zespol retta ]