Mutacje w genie dla kardiopatycznego białka wiążącego miozynę C i rodzinnej kardiomiopatii przerostowej o późnym początku ad 8

Mutacje te prawdopodobnie będą działały poprzez dominujący negatywny mechanizm, podobny do tego, który powodowany jest przez defekty w ciężkim łańcuchu .-miozyny35, 36 lub troponinie sercowej T.37 (Biorąc pod uwagę bliskość mutacji Gly258Lys i Arg502Gln do sygnałów splicingu RNA, mutacje te może także kodować skrócone białka.) Jeśli dominujące negatywne mutacje niekorzystnie wpływają na fosforylację białka C wiążącego miozynę C, funkcja sarkomeru może być szczególnie osłabiona w stanach podwyższonego napięcia adrenergicznego. Zaobserwowaliśmy większą częstość występowania nagłej śmierci w niektórych rodzinach z mutacjami missense; wiele z tych zdarzeń miało miejsce podczas ciężkiego wysiłku. Lepsze zrozumienie regulacji adrenergicznej funkcji białka C wiążącego miozynę C może dostarczyć wglądów, które są istotne dla opracowania terapii selektywnych pod kątem genotypów dla tego zaburzenia. Wyraźne konsekwencje mutacji C białek sercowych wiążących miozynę dodatkowo określają szerokie spektrum kliniczne przerostowej kardiomiopatii. Inne mutacje genów sarkomeru-białka często milczą w dzieciństwie38, 39, ale powodują klinicznie ważną chorobę we wczesnym dorosłym życiu. W przeciwieństwie do tego, skutki mutacji w genie C białka wiążącego miozynę C są często subkliniczne aż do wieku średniego i później. Spekulujemy, że opóźniona penetracja sercowych mutacji białek C wiążących miozynę, w połączeniu z dobrym przeżyciem pacjentów z przerostową kardiomiopatią spowodowaną przez mutacje, spowodowała, że częstość występowania tych defektów genu w populacji jest stosunkowo niedokładna. Czy starzenie się, samo lub w połączeniu z innymi czynnikami, powoduje, że fenotypowa ekspresja mutacji C białek C wiążących się z miozyną będzie wymagać dalszych badań. Nasze wyniki wskazują, że badania kliniczne osób z ryzykiem kardiomiopatii przerostowej powinny być kontynuowane przez całe dorosłe życie. Ponadto jedną z przyczyn późnego pojawienia się choroby jest dziedziczna wada genu, co powinno skłonić do oceny członków rodziny dotkniętych pacjentów.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany przez dotacje z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa (do Drs. Niimura, Seidman i Seidman), National Institutes of Health (Specialized Centres P50: HL54313-01 do Drs Bachinski and Roberts), Fundacji Heart and Stroke w Ontario ( do: Drs. Elstein, Sole, Liew, Mably, Rakowski, Liew i Zhao) oraz British Heart Foundation (do dr Watkins i McKenna) oraz przez Fundację Ambasadorów Rotary Foundation (do Dr Niimura).
Jesteśmy wdzięczni badanym rodzinom i ich lekarzom za udział, a także Rita Hill, RN, Grażynie Z. Czernuszewicz, MS i Mohammedowi Miri za ich pomoc.
Author Affiliations
Z Howard Hughes Medical Institute i Wydziału Genetyki, Harvard Medical School, Boston (HN, SS, JGS); Pierwszy Wydział Medycyny Wewnętrznej, Uniwersytet Kagoshima, Kagoshima, Japonia (HN); Jednostka kardiologii molekularnej, Wydział Medycyny, Baylor College of Medicine, Houston (LLB, RR); University of Oxford, Oxford, United Kingdom (HW); Departamenty Pediatrii i Genetyki Człowieka, Uniwersytet w Manitobie oraz Sekcja Genetyki i Metabolizmu, Szpital Dziecięcy – oba w Winnipeg, Kanada (AEC); Katedra Nauk Kardiologicznych, św
[hasła pokrewne: hurtownia portfeli, atropina, celiprolol ]
[więcej w: zespół mielodysplastyczny, zespół pradera williego, zespol retta ]