Interferon Gamma-1b w porównaniu z placebo w przerzutowym raku nerkowokomórkowym ad 6

Zdarzenia zagrażające życiu były rzadkie (1 procent w grupie przypisanej do interferonu gamma-1b). Według doniesień śledczych, wszystkie zgony w fazie podwójnie ślepej próby (5 u pacjentów przypisywanych do interferonu gamma-1b i 5 u pacjentów przypisanych do placebo) oraz faza otwarta (10 zgonów) były prawdopodobnie związane z przerzutami nerkowymi. rak komórek. Dyskusja
Zmienna naturalna historia przerzutowego raka nerkowokomórkowego i sporadyczne występowanie spontanicznych remisji sugerują rolę układu odpornościowego w kontrolowaniu progresji nowotworu i dostarczają uzasadnienia dla leczenia tego nowotworu immunomodulatorami. Chociaż w niekontrolowanych badaniach zgłoszono umiarkowane wskaźniki odpowiedzi na interferony i interleukinę-2, wpływ tych czynników na przebieg naturalnego przerzutowego raka nerkowokomórkowego pozostaje słabo zdefiniowany. Ocenę skuteczności interleukiny-2 i interferonu oparto na odsetku obiektywnych odpowiedzi po leczeniu; chociaż u niektórych pacjentów odpowiedzi całkowite były trwałe, a przeżycie przedłużało się u tych kilku pacjentów, przeżycie nie uległo poprawie u większości pacjentów z częściową odpowiedzią.
Pomimo braku badań kontrolowanych placebo, interleukina-2 stała się głównym składnikiem większości strategii immunoterapeutycznych w przypadku przerzutowego raka nerkowokomórkowego.14 Wstępne badania fazy 2 z zastosowaniem wysokodawkowej terapii interleukin-2 donoszą o odsetku odpowiedzi 20%, z 7 procent pacjentów wchodzących w całkowitą remisję.10,11 W wieloośrodkowym, niekontrolowanym badaniu z udziałem 255 pacjentów leczonych samą interleukiną-2 odnotowano 4-procentowy wskaźnik odpowiedzi całkowitej i 8-procentowy odsetek odpowiedzi częściowej.31 Po przejrzeniu danych klinicznych z siedmiu faz 2 badania (wskaźnik częściowej odpowiedzi, 11 procent, wskaźnik całkowitej odpowiedzi, 4 procent), zatwierdzona przez FDA interleukina-2 dla przerzutowego raka nerkowokomórkowego w 1992 r.11 Ważne jest podkreślenie, że pacjenci w tych badaniach zostali wybrani ze względu na ich dobre wyniki. stan sprawności i 4-procentowy wskaźnik odpowiedzi całkowitej z dużą dawką interleukiny-2 muszą być zrównoważone znaczną toksycznością.
Problem toksyczności doprowadził do przyjęcia schematów z niższymi dawkami interleukiny-2. Leczenie skojarzone z aktywowanymi limfocytami komórkami NK lub interferonem alfa nie przyniosło korzyści terapeutycznej dla samej interleukiny-2.32 Współczynniki odpowiedzi z samym interferonem alfa w niekontrolowanych badaniach ponad 1000 pacjentów wynosiły średnio 12%, a wskaźnik odpowiedzi całkowitej wynosił 2%. 15-18 Wstępne doniesienie z ostatniego badania III fazy porównującego interferon alfa-2a z winblastyną samą winblastyną opisało poprawę odsetka odpowiedzi (16 procent w porównaniu z 2,5 procent), opóźnienie czasu do progresji (3,0 w porównaniu do 2,1 miesiąca) i wydłużenie czasu przeżycia (15,8 vs 8,8 miesiąca) w grupie terapii skojarzonej.4 Co ciekawe, przeżycie w tej grupie było identyczne jak przeżycie w obu grupach naszego badania.
Interferon gamma jest wytwarzany przez aktywowane komórki T i ma aktywność przeciwwirusową, antyproliferacyjną i immunomodulacyjną. Jest dominującym czynnikiem aktywującym makrofagi i wzmacnia komórkową odpowiedź immunologiczną iz tych powodów został zatwierdzony przez FDA do leczenia przewlekłej choroby ziarniniakowej.33 Faza i 2 badania interferonu gamma-1b w przerzutowej komórce nerkowej rak zgłosił ogólny odsetek odpowiedzi w zakresie od 0 do 33 procent (średnia, 11,5 procent), wyniki podobne do tych z interleukiną-2 i interferonem alfa.19-28 Badanie kliniczne w celu zdefiniowania immunologicznie aktywnego schematu interferonu gamma-1b za pomocą markery biologiczne (neopteryna i beta2-mikroglobulina) zgłaszano u pacjentów ze złośliwym czerniakiem, a maksymalne zwiększenie tych markerów obserwowano w dawce 100 .g raz na tydzień .8,34 Badanie fazy u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym podobnie stwierdzono, że optymalna dawka biologiczna wynosiła 100 .g podskórnie raz na tydzień i dała 30% ogólnej odpowiedzi i 10% całkowitej odpowiedzi na odpowiedź.27 Kolejna faza II badania z użyciem sam W reżimie podawano 15-procentowy wskaźnik odpowiedzi i wskaźnik trwałej pełnej odpowiedzi wynoszący 3%
Te dane z interferonem gamma-1b o niskiej dawce dostarczyły podstawy do naszego badania fazy 3, które zostało zaprojektowane w celu określenia, czy interferon gamma-1b przedłuża czas do progresji choroby i przedłuża przeżycie
[więcej w: dabrafenib, chloramfenikol, ambroksol ]
[więcej w: zespół aspergera u dorosłych, zespół fallota, zespół lyncha ]