Interakcje OX40-OX40L: obiecujący cel terapeutyczny dla chorób alergicznych

Ostatnie postępy w zrozumieniu mechanizmów komórkowych i molekularnych atopii rzucają światło na potencjalne cele w zakresie opracowywania nowych terapii chorób alergicznych. W tym wydaniu JCI, Seshasayee i in. dostarczają bezpośrednich dowodów in vivo, że OX40 odgrywa kluczową rolę w alergicznym zapaleniu, w którym pośredniczy limfopoetyna zrębowa (TSLP) (patrz odnośny artykuł od strony 3868). Blokada interakcji między OX40 na komórkach Th2 i ligandem OX40 (OX40L) na DC aktywowanych przez TSLP przy użyciu przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla OX40L, hamowała odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem komórek Th2 zarówno w mysich, jak i nieludzkich modelach naczelnych alergicznego zapalenia. Wyniki wskazują na potencjalne podejścia terapeutyczne ukierunkowane na mechanizm komórkowy i molekularny leżący u podstaw alergicznego zapalenia TSLP. TSLP: mostkowanie bariery nabłonkowej i odpowiedzi immunologicznej typu 2 Astma i atopowe zapalenie skóry (AD) to zaburzenia zapalne charakteryzujące się infiltracją i gromadzeniem pamięciowych komórek Th2 i eozynofilów (1). Oprócz procesów zapalnych typu 2, choroby alergiczne często obejmują stres komórek nabłonkowych i obrażenia, które wyzwalają uwalnianie chemokin i czynników wzrostu zdolnych do podtrzymywania zarówno przewlekłych reakcji zapalnych, jak i przebudowy. Pomysł, że obniżona funkcja bariery nabłonka i zmieniona wrodzona odporność są fundamentalne dla powstania tych chorób, potwierdza niedawne odkrycie, że grasicza zrębowa limfopoetyna (TSLP), cytokina podobna do IL-7c, odgrywa kluczową rolę w alergicznym zapaleniu na granicy między komórkami nabłonka i DC (2). TSLP ulega silnej ekspresji przez keratynocyty w zmianach skórnych u pacjentów z AD (3) i przez komórki nabłonkowe dróg oddechowych u osób z astmą (4) i może silnie aktywować szpikowe DC poprzez zwiększenie ekspresji powierzchniowej MHC klasy II, CD54, CD80, CD83, CD86 i lampa prądu stałego (3). Interesujące jest to, że TSLP wyzwala ludzkie szpikowe DC w celu wytworzenia mnóstwa chemokin, które rekrutują eozynofile i komórki Th2, ale nie wyzwala ich do produkcji ani cytokin polaryzujących Th1 z rodziny IL-12, ani prozapalnych cytokin TNF-a, IL-1. a, i IL-6, co powoduje, że mikrośrodowisko jest permisywne dla odpowiedzi zapalnych typu 2 (5). DC aktywowane przez TSLP może indukować naiwne komórki T do różnicowania się w zapalne komórki Th2 wytwarzające klasyczne cytokiny Th2 IL-4, IL-5 i IL-13, jak również dużą ilość TNF-a. ale niewiele lub nie ma IL-10 (6). Co więcej, tylko DC aktywowane przez TSLP mogą indukować in vitro, specyficzne dla alergenu komórki pamięci Th2, aby poddać się ekspansji homeostazy i dalszej polaryzacji Th2 oraz pośredniczyć w odpowiedziach przypominających (7). Na poparcie obserwacji u ludzi stwierdzono, że myszy z warunkową nadekspresją TSLP w keratynocytach mają fenotyp podobny do AD charakteryzujący się skalowaniem zmian towarzyszących naciekaniu komórek Th2 CD4 + w skórze i podwyższonym poziomem IgE w surowicy (8).
[hasła pokrewne: wash master, zespół pradera williego, zespół lyncha ]