Prawdopodobnie patogenne odmiany de novo w ścieżkach kandydatów cz.2

W przypadku pacjenta AVM558, wariant dezyrozy heterozygotycznego wariantu c.1694G> A (p.Arg565Gln) zidentyfikowano w MAP4K4, który koduje kinazę odpowiedzialną za fosforylację reszty T312 w SMAD1, blokując aktywność SMAD1 w BMP / TGF- β. Utrata MAP4K4 prowadzi do upośledzonej angiogenezy in vitro i in vivo.

W przypadku pacjenta AVM206, zidentyfikowano wariant nosiciela homozygotycznego c.2075A> G (p.Asn692Ser) w CDH2, który koduje N-kadherynę, integralny mediator oddziaływań komórka-komórka. N-kadheryna pośredniczy w mózgu poprzez stabilizację angiogennych naczyń włosowatych, prawdopodobnie poprzez wzmocnienie interakcji między perycytami a komórkami śródbłonka. Na poziomie molekularnym N-kadheryna pośredniczy w adhezji komórek komórkowych poprzez regulację sygnalizacji PI3K / Akt.

W przypadku pacjenta AVM467, w IL17RD zidentyfikowano wariant de novo c.676G> A (p.Gly226Ser). IL17RD ulega silnej ekspresji w naczyniowych komórkach śródbłonka i na unaczynionych narządach, gdzie hamuje czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) i odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek śródbłonka i angiogenezie. W przeciwieństwie do hamowania FGF, nadekspresja IL17RD łagodzi degradację receptora epidermalnego czynnika wzrostu (EGFR) i wzmacnia dalszą sygnalizację MAPK.

Prawdopodobnie patogenne odmiany de novo w ścieżkach kandydatów cz. 1

Geny zawierające pozostałe warianty de novo przeszukano w celu zidentyfikowania genów zaangażowanych w pierwotne szlaki angiogenezy. W siedmiu rodzinach zidentyfikowano siedem prawdopodobnych patogennych odmian odmiany bodźca de novo.

W przypadku AVM028, w teście funkcjonalnej inhibicji domen metaloproteinazy cynku (NTR), w TIMP3, zidentyfikowano wariant heterozygotycznego wariantu c.311T> C (p.Leu104Pro), który koduje inhibitor metaloproteinaz tkankowych. TIMP3 hamuje angiogenezę zależną od VEGF przez blokowanie wiązania VEGF / VEGFR2 , funkcję uważaną za niezależną od hamowania metaloproteinaz i unikalną dla TIMP3 w porównaniu z innymi znanymi TIMP27.

W przypadku pacjenta AVM359, heterozygotyczny wariant missense c.1592G> A (p.Cys531Tyr) zidentyfikowano w SCUBE2, która koduje związane z błoną białko wielopodstawowe. Oczekuje się, że wariant wpłynie na konserwatywne miejsce (SIFT = 0, PolyPhen2 = 1, GERP ++ = 5,68, CADD = 24,6). SCUBE2 tworzy kompleks z VEGF i VEGFR2 i działa jako koreceptor wzmacniający wiązanie VEGF / VEGFR2, stymulując w ten sposób sygnalizację VEGF28. Wariant SCUBE2 c.1592G> A (p.Cys531Tyr) może indukować BAVM poprzez mechanizm wzmocnienia funkcji, chociaż potwierdzenie będzie wymagało dalszych badań funkcjonalnych.